Epigenetikus  mechanizmusok a mentális egészséggel kapcsolatos rizikó és reziliencia  etiológiájában található nemi különbségek hátterében

Kigar, S. L., & Auger, A. P. (2013). Epigenetic Mechanisms may Underlie the Aetiology of Sex Differences in Mental Health Risk and Resilience. Journal of Neuroendocrinology, 25, 1141-1150.

Az összefoglalót készítette: Gyurkovics Máté

Absztrakt: A biológiai nemmel összefüggő tapasztalati és hormonális hatások a fejlődés során megváltoztathatják az epigenomot, amely epigenetikus változások későbbi neurológiai és pszichiátriai zavarok kockázatát növelhetik, illetve csökkenthetik. Az áttekintő tanulmány fókuszában az amygdala nemre specifikus epigenetikai programozása áll, valamint ennek hatásai a fiatalkori társas interakciókra (juvenile social interactions).

Áttekintés:
A biológiai nem számos mentális rendellenesség rizikótényezője, ilyen például az autizmus spektrumzavar (férfi túlsúly), az anorexia nervosa (női túlsúly), vagy a major depresszió (női túlsúly). A szerzők az epigenetikus változások szerepét emelik ki az agy nemi különbségeinek kialakulásában, valamint abban, ahogy e különbségek a patológiákra való fogékonyság eltéréseihez vezetnek. Az epigenetikát az alábbiak szerint definiálják: a kromatint érintő olyan dinamikus és hosszú távú változás, amely a géntranszkripció megváltozásához vezet(het), a DNS-kód átírása nélkül. 

Hormonális hatások a fejlődő agyban: Az egyik legfőbb ilyen hatás az Y kromoszómával rendelkező férfiak/hímek agyában a tesztoszteron nevezetű szteroidhormon metabolitjainak maszkulinizáló, illetve defeminizáló hatása.
Általánosan szólva, amikor egy hormon a nukleáris receptorához (nuclear receptor) kötődik, a jelzett receptor áthelyeződhet a sejtmagba, ahol a gének promoter régióihoz kötődve, majd további fehérjéket toborozva (pl. CBP vagy SRC1) képes megkönnyíteni a gének átíródását, transzkripcióját. E koaktivátoros fehérjék (CBP és SRC1) szintje fiatal hím patkányok agyában magasabb, mint a nőstényekében, akiknél azonban a géntranszkripciót blokkoló ún. korepresszorok szintje emelkedett.
A perinatális hormonális és tapasztalati hatások az amygdala nevezetű agyterület epigenetikai programozását is meghatározzák. Ez a temporális lebenyben elhelyezkedő képlet a szocioemocionális folyamatokban, például a szociális viselkedésben játszik kulcsszerepet. Emberekben egészen a késő serdülőkorig plasztikus marad e terület, e mellett pedig felettébb érzékeny a szteroid hormonokra is, így kiemelten fontos lehet a társas viselkedés és a kapcsolódó patológiák nemi különbségeinek megértésében.
A szociális viselkedés egyik jelentős nemi eltéréseket mutató fajtája a fiatalkori szociális játék (a férfiak gyakrabban kezdeményeznek ún. rough-and-tumble playt, vagyis sérüléssel nem járó, nem komoly erőszakot magában foglaló játékokat). E viselkedés szervezését részben az amygdala végzi, nemi hormonok jelenlétének következményeként. Rágcsálókkal foglalkozó kutatások eredményei egyértelműen ebbe az irányba mutatnak: a nőstény patkánykölykök amygdalájába juttatott tesztoszteron maszkulinizálta a játékviselkedésüket, míg a születésükkor kasztrált hímek játékának mértéke a nőstényszintre süllyedt. Amennyiben nőstényekben hímekre jellemző ösztradiolszintet állítanak be, játékuk hím jelleget ölt. Összefoglalva tehát a játékviselkedés nemi jellege hormonkitettség hatására megváltozhat.
Emberek esetében a kongenitális adrenális hyperplasiával diagnosztizált nők vizsgálata vezetett hasonló eredményekhez. Az e betegségben szenvedő lányok testében magasabb az androgén hormonok szintje, játékuk pedig agresszívabb, játszótársaik nagyobb valószínűséggel fiúk. Nem-klinikai mintán pedig a magzati tesztoszteronkitettség, és a fiúkra jellemző vadabb játékstílus (rough-and-tumble play) között fedeztek fel pozitív korrelációt.
A játékviselkedésre hatást gyakorol az anyai gondoskodás minősége is. Patkányok esetében azok a hímek, akiknek anyja többet nyalogatta és ápolta őket, kevesebbet játszottak, mint az ilyen gondoskodást ritkábban nyújtó anyák fiai. Az ún. szimulált anyai ápolás (simulated maternal grooming) paradigmával végzett kísérletek eredménye alapján a gondozás taktilis eleme bizonyult kulcsfontosságúnak. Feltehetőleg a szerotonerg pályák epigenetikus aktiválásán (az mRNS expresszió növelésén) keresztül csökkenti az anyai gondoskodás a hímek agressziójának mennyiségét. Így tulajdonképpen ez a viselkedés csökkenti a játék terén fennálló nemek közötti különbségeket (a patkányanyák hajlamosak fiaikat többet nyalogatni és ápolni). Az érintés fontossága a fejlődésben humán szinten is igazolt. Az anyai gondoskodás hiányának hosszan tartó epigenetikai hatása ugyancsak bizonyított (pl. a gyermekkori bántalmazás a glükokortikoid receptorok megváltozott expressziójához vezet a gén promoter régiójának metilációján keresztül).

Epigenetikus mechanizmusok: az alábbi fehérjék szerepet játszanak a génexpresszió gátlásában, mennyiségükben nemi különbségek tapasztalhatók, valamint szintjük a rizikó és a reziliencia eltérő fokával hozhatók kapcsolatba.

·         DNS-metiltranszferázok: egy gén epigenetikus gátlásának alapvető lépése a metiláció, vagyis egy metilcsoport hozzákapcsolása egy citozinbázishoz. Ezt a hozzákapcsolást végzik a DNS-metiltranszferázok (DNMT-k), amelyeknek több típusa különíthető el (DNMT1, DNMT3a, DNMT3b, DNMT3L).
Születésük utáni első napon a nőstény patkányokban magasabb a DNMT3a-szint az amygdalában. Számos pszichiátriai kórképben figyeltek meg túlzott DNMT-expressziót.

·         Methyl binding domain (MBD) fehérjék, és korepresszorok: ezek hiszton deacetiláz-aktivációval (histone deacetylase, HDAC) járnak, amely enzim a DNS szoros feltekerésével blokkolja a transzkripció helyszínének elérését.
Az egyik MBD-fehérje (MeCP2) a Rett-szindróma elnevezésű – autizmushoz hasonló - pervazív fejlődési zavarral áll összefüggésben. Születésük után a nőstény patkányok amygdalájában és hypothalamusában nagyobb az MeCP2 mRNS expressziója, mint hímekében. Autista férfiak agyában jellemző volt az MeCP2 promoter régiójának hipermetilációja (vagyis túlzott gátlása, ami alacsonyabb MeCP2-szinttel jár). Feltehetőleg a születéskori alacsonyabb MeCP2-szint férfiakban már alapvetően vulnerábilisabbá teszi őket az MeCP2-vel kapcsolatos patológiák kialakulására (pl. Rett-szindróma). Ezt kísérletes eredmények is igazolják.
Az NcoR elnevezésű korepresszor szintjének mesterséges lecsökkentése az amygdalában hipermaszkulinizált szociális játékviselkedést eredményezett hím patkányoknál, a szorongást pedig mindkét nemnél megemelte.

·         Hiszton modifikációk: a hisztonfehérjék megváltoztatása mind a korepresszorok, mind a koaktivátorok működésének sajátja. A hiszton acetilációs mintákban pedig nemi különbségek figyelhetők meg (kísérleti eredmények mutatnak ebbe az irányba, pl. HDAC-gátlók megszakíthatják a felnőtt hímek párzási viselkedését).

·         aktív DNS-demetiláció: a citozin metiláción (l. fent) keresztül történő génelnyomást (gene repression) sokáig permanens változásnak gondolták, ám kiderült, hogy az ún. ten eleven translocation (TET) fehérjék oxidációjából keletkező 5-hidroximetilcitozin szerepet játszik a DNS aktív demetilációjában. Ehhez vagy további TET által indukált oxidáció szükséges, vagy pedig közvetítő enzimek aktivációja (pl. AID/APOBEC3). A neuronális aktivitás által indukált DNS demetilációban kiemelt szerepe van a Gadd45b fehérjének, amely az utóbb említett enzim bevonásával éri el hatását.
A Gadd45b és a TET1 fehérjék megemelkedett szintjét mutatták ki major pszichózissal diagnosztizált betegeknél. E mellett a TET1 és a már említett MeCP2 szintje között dinamikus kölcsönhatás van (az egyik emelkedett szintje mellett a másik csökkent mennyiségét találták), így a TET1 is szerepet játszhat pervazív fejlődési zavarok kialakulásában. (A szerzők itt nem térnek ki nemi különbségekre.)

·         a DNS-metiláció fenntartása az agyban: növekvő mennyiségű bizonyíték sugallja, hogy a normális funkcionáláshoz szükséges a DNS metiláció fenntartása (legalábbis az agyban). Állatkísérletek eredményei alapján szteroid hormonok jelenléte tartja fent a neuronális metilációs mintázatokat. Humán szinten is feltételezhető, hogy a hormonszintek tartós változása az epigenom módosulását eredményezheti (pl. a szkizofrénia tünetei szignifikánsan emelkednek menopauza után a nőkben).

Összefoglalva tehát a szerzők először áttekintették a fejlődő (emberi vagy állati) agyat érő hormonális, illetve tapasztalati hatások epigenetikai (a génexpresszió változásával járó) lenyomatait (különös tekintettel az amygdala epigenetikai programozására, és ennek szociális viselkedésre gyakorolt hatásaira), valamint az ezeket közvetítő mechanizmusokban megjelenő nemi különbségeket és azok összefüggéseit különféle mentális rendellenességekkel. A tanulmány végső megállapítása az, hogy növekvő számú bizonyíték sugallja, hogy a hormonok és a nevelési környezet szervezik azt az epigenetikus mintázatkialakulást, ami meghatározza a betegségekkel szembeni ellenállás és az azokra való fogékonyság nemi különbségeit.